使命 立足源头创新
深耕胆固醇代谢

专注心血管和代谢领域药物研发

珂阑医药概况

珂阑(上海)医药科技有限公司 Cholesgen (Shanghai) Co. Ltd.

珂阑(上海)医药科技有限公司 Cholesgen (Shanghai) Co. Ltd. 成立于2021年,是致力于开发源头创新药物的生物医药公司。公司聚焦疾病新型靶标,以生物化学、疾病生物学、药物化学及临床转化医学为基础,开展针对代谢性疾病(高脂血症、肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化症以及NASH等)和肿瘤等重大疾病的创新型医药研发工作。

公司创始团队包括来自国内外顶尖药企的研发精英和来自国内顶尖科研院所的研究骨干,顾问团队包括来自国内外代谢领域以及生命科学和药物化学等相关领域的资深科学家和教授。珂阑医药将从独特新颖的研发视角出发,构建差异化的研发管线,基于代谢性疾病和肿瘤研究的全新机理,围绕全新靶点展开多条管线的新型药物研发。珂阑医药关注人类健康重大疾病,将融合生命科学、药物化学、临床医学等核心技术,构建自主创新研发平台,为代谢性疾病和肿瘤治疗提供极具潜力的创新型药物。

胆固醇故事

胆固醇是一类非常重要的脂质疏水小分子,具有重要的生理功能。胆固醇代谢异常与代谢性疾病、神经系统疾病和肿瘤具有密切关系。在过去200多年的历史中,围绕胆固醇的众多科学研究获得了诺贝尔奖;同时,针对胆固醇调控途径的多种药物研发和应用涵盖了人类医学研究与健康管理的多个领域,具有广泛而持久的市场前景。

胆固醇是动物组织和细胞不可或缺的生命物质

胆固醇是一种非常重要的生命物质,十八世纪晚期,由法国和德国的医生在胆石中发现。1816年,化学家Michel-Eugène Chevreul将其命名为cholesterine,源自希腊文中的chole(胆汁)和stereos(固体),取“固体胆汁”之意;其后研究发现其结构含羟基,故加以“-ol”结尾,就有了”Cholesterol”这个命名,沿用至今。

研究发现胆固醇不仅存在于胆石,更广泛存在于人和脊椎动物的所有器官,占人体总重的0.2%,以神经系统、大脑、脊髓、肝脏、肾脏及皮肤含量更为丰富。胆固醇在动物组织和细胞中承担不可或缺的重要角色。

· 胆固醇是细胞膜的重要组成部分,维持膜的完整性,调节膜的流动性和相变,调控细胞与细胞间的相互作用以及细胞内外的物质交换和信号交流。

· 胆固醇是机体合成胆汁酸,维生素D以及类固醇激素(如肾上腺激素和性激素等)的前体。

· 胆固醇参与细胞内许多重要的信号转导途径,对胚胎发育和肿瘤发生具有重要的调控作用。

胆固醇与人类疾病关系密切

胆固醇代谢异常与多种疾病相关。如血液胆固醇水平过高引起高胆固醇血症, 高胆固醇血症与动脉粥样硬化、血栓、胆结石、脂肪性肝病、冠心病和脑卒中等具有密切关系。同时,研究表明胆固醇代谢异常与神经系统疾病和肿瘤也具有密切关系。

· 1904年德国病理学家Felix Marchand在动脉硬化斑块内观察到粥样脂质,正式提出“动脉粥样硬化(atheroslerosis)”。

· 1910年德国化学家Adolf Windaus发现动脉粥样硬化病变中胆固醇含量高于正常人20倍以上,推测其升高是动脉粥样硬化的重要原因。

· 1913年俄国病理学家Nikolai N. Anichkov用胆固醇饲料喂养家兔,成功诱导动脉粥样硬化表型,明确了胆固醇在血管疾病中的危害。

· Grigaut(1910)和Autenrieth(1914 )发明了血液和组织胆固醇测定方法,自此科学家围绕胆固醇在临床疾病中的作用和机制开展系统性研究。

· 1939年,挪威医生Carl Müller在人群调查中发现会引起脑血栓和心脏病的家族性高胆固醇血症(familhvpercholesterolemia, FH)。

· 1955年美国营养学家Ancel Keys主导了大规模流行病学研究,证实了膳食胆固醇与心血管疾病发病率显著相关。

· 1970年,美国科学家Michael Brown 和 Joseph Goldstein分离LDLR,证明LDLR缺失导致机体无法从血液中清除胆固醇,揭示了家族性高胆固醇血症的遗传原因。

· 1994年Larry Sparks 等发现高胆固醇饮食会增加兔脑组织中Aβ沉积,胆固醇可能是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)的潜在病因,随后20年,基于流行病学以及基础医学研究不断提示高胆固醇与AD相关联。

· 20世纪初期,科学界开始关注肿瘤和胆固醇的关联,科学研究逐步表明胆固醇与肿瘤发生、转移和肿瘤免疫密切相关,调控胆固醇成为潜在的肿瘤的治疗手段。

胆固醇与诺贝尔奖

胆固醇的研究跨越数世纪,历时数百年,极大的推动并影响人类科学研究和医学健康的发展。科学家因胆固醇的研究获得了多项诺贝尔化学奖、生理学或医学奖。

· 德国化学家Adolf Windaus围绕甾体化合物进行开创性研究,揭示了胆固醇的结构,以及甾醇类化合物与维生素的关系,获1928年诺贝尔化学奖。

· 德国化学家Heinrich  Otto Wieland成功提取胆汁酸并揭示了其与胆固醇之间的关系,初步确定了胆汁酸的化学结构。获得1927年诺贝尔化学奖。

· Dorothy Mary Crowfoot Hodgkin等运用X射线衍射的方法研究甾体化合物,随后确定了维生素D和碘化胆固醇的化学结构,获1964年诺贝尔化学奖。

· Adolf Frederick Johann Butenandt等人成功分离了性激素并确定了其与胆固醇的关系,获1939年诺贝尔化学奖。

· 德裔美籍生化学家Konrad Emil Bloch等利用同位素示踪方法研究胆固醇的合成途径,其工作揭示了胆固醇的生物合成途径,为人类靶向调控胆固醇,提供了对抗心血管疾病的有效靶点。获1964年的诺贝尔生理学或医学奖。  

· 美国科学家Joseph Goldstein和Michael Brown 研究证实了低密度脂蛋白受体(LDLR)介导了胆固醇从血液向细胞转运。LDLR表达或功能异常引起血液胆固醇堆积,导致血管硬化和心脏病。该研究揭示了家族性高胆固醇血症的病因,为治疗动脉粥样硬化心血管疾病开拓了全新思路。获1985年诺贝尔生理学或医学奖。

降胆固醇药物研发现状

传统的降胆固醇药物主要包括他汀、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂等。近年来,随着PCSK9等新型靶标出现,以及新型研发手段的应用,新型抗胆固醇药物进行人们视线。

· 1978年,他汀上市。该药物竞争性抑制HMGCR使胆固醇合成减少;同时使LDLR活性提高,加速降低血液低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,是临床上应用最广泛的降胆固醇药物。但是他汀耐药性和毒副作用是困扰治疗效果的重要因素,极大限制了他汀的治疗效果和适用人群。

· 2002年,依折麦布上市。该药物选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,有效减少肠道胆固醇吸收,降低血液和肝脏胆固醇水平。 该药物通常与他汀联用,同时在部分人群中治疗效果有限。

· 2015年和2020年,前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK-9)的单克隆抗体和siRNA药物先后上市。该类药物通过增强LDLR对血液LDL的清除,有效降低血液胆固醇水平。但是PCSK9单抗药物需与他汀联用,而且由于监管机构对疾病安全性考量,保险公司对其限定患病人群,药物上市以来价格较高,限制了其临床应用范围。

· 2020年,Bempedoic acid上市。该药物竞争抑制柠檬酸裂解酶(ACL),抑制胆固醇的合成,降低LDL-C。2021年,Evinacumab上市。该药物为血管生成素样3(ANGPTL3)的单克隆抗体,ANGPTL3功能抑制与血浆甘油三酯和LDL-C水平降低有关。新型药物的临床表现和市场前景还有待观望。

降胆固醇新药研发前景

· 由于人口老龄化、患病年轻化,对降血脂药需求也随即增长;患者诊疗率低,用药存量市场潜力大;国内对慢性病的防治工作重视程度不断加大,促进降血脂药市场应用需求扩增。胆固醇相关疾病的医药市场的规模预计将持续增长。

· 虽然市场上有他汀等多种降脂药,但是在可以预见的未来,更多的耐药性会不断出现,发展新型降脂药的任务依然任重而道远。


核心团队
戚炜 科学顾问

上海科技大学研究员

戚炜 科学顾问
戚炜博士,曾任职于诺华生物医学研究中心,有超过15年的新药研发和团队管理经验,在学术界和工业界领导 推动了多个新药研发项目,其中3个项目通过不同方式进入IND申报和临床试验。戚炜博士供职于上海科技大学,担任研究员、博士生导师,上海市千人计划获得者,并担任生命学院科研成果转化委员会主席。
宋保亮中国科学院院士 科学顾问

武汉大学教授

宋保亮中国科学院院士 科学顾问
武汉大学教授, 兼任中国细胞生物学学会理事长、基金委糖脂代谢重大研究计划专家组组长。 获陈嘉庚青年科学奖、中国青年科技奖、科学探索奖等荣誉。 本科毕业于南京大学,在中科院上海生科院生化细胞所获博士学位,在美国西南医学中心Michael Brown & Joseph Goldstein(1985年诺奖得主)实验室从事博士后研究。随后在中科院上海生科院生化与细胞所,任研究组长。 2014起在武汉大学生命科学学院任教授(2014-2022 任生命科学学院院长)。